The Caligula Effect conta a história de um grupo de jovens presos em uma realidade virtual chamada Mobius, criada pelo sistema vocaloid μ para que as pessoas escapassem das dores da vida real. No entanto, esse paraíso artificial esconde alguma coisa e um grupo de pessoas que perceberam que estão em um mundo falso cria o "Go-Home Club".
No controle do clube, o jogador poderá realizar uma série de missões para revelar a verdade para mais pessoas e quebrar a manipulação de μ. Ao todo são mais de 500 personagens que podem se juntar à equipe. Na nova versão, vários personagens foram adicionados e é possível escolher uma protagonista feminina. Além disso, a rota "Forbidden Musician", que foi adicionada no remake, permite ter mais contato com os antagonistas, atuando como um agente duplo.
